X-kromosominaktivering har vært nøye studert i denne sammenheng uten at det forklarer variasjonen i sykdomsbildet ved Rett syndrom. Siden gutter bare har ett X kromosom, mens jenter har 2 X kromosomer, rammer genfeilen ved Rett syndrom gutter i så stor tyngde at de dør tidlig i fosterlivet – antar man – mens jenter redder det andre X kromosomet slik at man overlever. Dette er et generelt fenomen og gjelder ikke bare Rett syndrom, men mange sykdommer som nedarves X-bundet. På et tidlig stadium i fosterlivet vil vilkårlig vis enten det ene eller det andre X kromosomet inaktiveres. Alle avkom av slike celler beholder inaktiveringsmønsteret. Når vi undersøker dette i blodet finner vi som regel variasjon mellom 20 og 80%. Imidlertid er det av og til skjev X inaktivering og slik X inaktivering er påvist hos musefoster som er genmanipulert slik at de får Rett syndrom. Man ser imidlertid dette bare i hjernen og ikke i blodet og hos mennesket antar man at variasjon i sykdomsbildet med samme mutasjon i hjernen kan forklare variasjonen i klinisk tilstand. Slik skjev X kromosom inaktivering er imidlertid ikke regelen i blod, og forekommer bare unntaksvis der dette er undersøkt.

Det kan heller ikke forklare variasjonen mellom de milde og alvorlige formene etter det vi nå vet.

Fenomenet er imidlertid av interesse fordi man hos enkelte av de tilfelle hvor det er flere tilfelle i familien finner slik X inaktivering.

Det er imidlertid som regel ikke grunn til å undersøke verken X inaktivering eller foreldrene til jenter med Rett syndrom idet man finner komplett normale forhold.

Ytterligere komplisert er at MECP2 mutasjoner er påvist hos pasienter som har andre former for nevrologisk sykdom / psykisk utviklingshemning enn Rett syndrom. Slike mutasjoner er bl.a. påvist hos gutter med forskjellige grader av sykdom fra medfødt dødlige tilstander til såkalt lett uspesifikk mental retardasjon. Hos enkelte jenter kan man finne sykdomsbilder som minner om Angelman syndrom, men også lett grad av psykisk utviklingshemning.

Så vel Prader-Willi’s syndrom som Angelman syndrom skyldes genforandringer på kromosom 15 og man har vært på jakt etter gener som ligger der som mål for MECP2 genets regulerende virksomhet.