Rett syndrom er en genetisk tilstand, det vil si det foreligger en sannsynlig defekt i et eller flere gener eller arveanlegg. Selv om vi kjenner genfeilen er det sjelden (<1%) at andre i slekten har symptomer eller tegn som kan settes i sammenheng med feil i Rett genet. Defekten i genet eller genene arves derfor ikke videre fra slektsledd til slektsledd og det er bare en jente i en søskenflokk som får Rett syndrom. Det forekommer imidlertid familiære tilfeller, men dette er ytterst sjelden.

I september 1999 fant man et gen som, når det ikke fungerte ordentlig, resulterte i Rett syndrom. Genet kalles MECP2 og var lokalisert på X kromosomet. Genet ligger helt på enden av X kromosomet i det området som kalles Xq28. Dette området inneholder flere hundre gener, og det var nøyaktige undersøkelser som ledet til oppdagelsen av MECP2. Forskningen indikerer nå at MECP2 har en overordnet funksjon som regulator av andre gener. MECP2 kan skru av eller nedregulere aktiviteten av andre gener, såkalte målgener. Fremdeles kjenner man ikke noe til hvor disse målgenene befinner seg, men sannsynligvis er det slik at dersom MECP2 ikke fungerer på grunn av en feil (mutasjon), vil målgenene være aktive når de egentlig skulle være avskrudd. Dermed forstyrres balansen det vanligvis er mellom MECP2 og målgenene. Teorien er nå at MECP2 enten direkte, eller via målgenene har noe med reguleringen av hjernecellenes nettverk å gjøre. Dersom det oppstår en forstyrret balanse mellom MECP2 og målgenene vil det derved også opptre en forstyrrelse i utviklingen av hjernens nettverk. Her gjenstår det imidlertid mye forskning før man kan avgjøre detaljert hva som foregår.

En rekke mutasjoner er beskrevet ved Rett syndrom og grovt sett har alle jentene hver sin mutasjon. De fleste mutasjonene er oppstått hos fedrene, altså i forstadier til sædcellene. Ved nøyaktig, kostbar og tidkrevende undersøkelse av Rettgenet finnes nå mutasjoner hos langt de fleste, men ennå ikke alle jenter med klassisk Rett syndrom. Det er lignende positive funn hos de med Rett varianter, og ytterligere forvirrende få typiske funn som skiller mutasjonene ved variantene vi finner fra jenter med klassisk Rett syndrom.

Med andre ord: det er mulig å bekrefte diagnosen Rett syndrom ved å gjøre en DNA undersøkelse (gjøres i en blodprøve), men et negativt funn utelukker ikke diagnosen Rett syndrom. Det gjøre imidlertid at diagnosen er mindre sannsynlig og bør føre til at man ser seg om etter annen mulig diagnose. Det er heller ikke mulig å si noe om forløpet av tilstanden / sykdommen ut fra mutasjonen. Det er med andre ord ingen/liten sammenheng mellom genotype eller fenotype. Det betyr som forklart foran at en rekke andre gener modifiserer den primære virkningen av mutasjonen eller genforandringen.