Bakgrunn

Det har gått nærmere 40 år siden Rett syndrom for første gang ble omtalt i faglitteraturen. I løpet av alle disse årene er det skrevet flere tusen vitenskapelige artikler og rapporter, det er avholdt flere hundre faglige møter og seminarer og det er tatt flere doktorgrader hvor temaet har vært Rett syndrom.

Fra å være oppfattet som en ubetydelig og særegen tilstand som kun fantes i Andreas Retts hjemland, Østerrike, så vet vi i nå i dag at Rett syndrom forekommer i alle land og i alle folkeslag. Tilstanden er en av de hyppigste genetiske årsaker til alvorlig nevrologisk tidlig innsettende funksjonshemninger hos jenter og kvinner, og oppdagelsen av ”Rettgenet” (MECP2) i 1999 har gitt oss innsikt i nye og fascinerende genetiske prinsipper som vi enda ikke aner den fulle rekkevidde av.

I denne artikkelen skal vi gå gjennom hva vi i dag vet om symptomer og symptomutvikling hos jenter og kvinner med Rett syndrom. I denne omgangen går vi ikke i detaljer omkring de mange symptomene og funnene som finnes ved Rett syndrom, men kun gi en oversikt. Vi skal også prøve å gjennomgå de vi i dag vet om årsakene til tilstanden.

Historikk

Egentlig ble Rett syndrom beskrevet i litteraturen så langt tilbake som i 1952. En svensk journalist utgav da en bok, ”Mitt barn er annorlunda”, og i denne boken beskriver hun hvordan det er å leve sammen med sin funksjonshemmede datter. Mange år senere ble det klart at datteren hadde Rett syndrom. Det skulle imidlertid gå mange år før tilstanden første gang ble nevnt i medisinsk litteratur. Først i 1966 refererte den østerriske barnelegen Andreas Rett en rekke felles symptomer som han hadde observert hos noen av sine pasienter. Felles for dem var at de alle var jenter, at de hadde en normal utvikling de første levemåneder og at de fra ca. 1 års alder stagnerte i den psykomotoriske utviklingen. Andreas Retts observasjoner ble lite kjent. Noe av årsakene til det var at han publiserte sin artikkel i et faglig tidsskrift med svært begrenset leserkrets. Det var først i 1983, da den svenske barnelegen Bengt Hagberg offentliggjorde en artikkel i et engelsk språklig tidsskrift at tilstanden for alvor begynte å bli kjent internasjonalt. Ganske snart begynte også betegnelsen Rett syndrom å bli innarbeidet.

I årene som fulgte har det vært en eksplosjonsartet utvikling både når det gjelder forskningsaktivitet og kunnskap om denne fascinerende tilstanden. Diagnostiske kriterier ble tidlig innarbeidet (tabell 1). Forskere både i USA, Europa, Japan og Australia har dannet et forskningsnettverk som er meget aktivt. I dag er på langt nær alle gåter om Rett syndrom løst, men vi vet så mye mer nå enn det vi visste i begynnelsen av 1980 årene. Imidlertid har det gått slik som det ofte går når det gjelder forskning. Løsningen av et problem danner utgangspunkt for nye problemer og spørsmålsstillinger.

Den første foreldreforeningen ble dannet i USA allerede i 1984 (International Rett Syndrom Association – IRSA). I 1994 dannet flere europeiske Rett foreninger det såkalte European Association for Rett syndrom (EARS). Denne skiftet senere navn til Rett syndrome Europe (RSE).

Hvor hyppig er Rett syndrom?

Det har vært gjort mange epidemiologiske undersøkelser som prøver å finne ut av forekomsten av Rett syndrom. Når det gjelder forekomst bruker man ofte begrepet prevalens. Med dette menes antall tilfeller pr. populasjonsenhet, for eksempel antall jenter med Rett syndrom pr. 1000 jenter/kvinner. Undersøkelsene har vært foretatt både i Europa, Japan, USA og Australia. I noen av disse landene er den påviste forekomsten sannsynligvis for lav. Årsaken er at mange land har et helsevesen hvor det ikke alltid er lett å finne alle jenter med Rett syndrom. Norge er for øvrig et land hvor dette er lettere. Her har vi en god oversikt over jentene i og med at stort sett alle er tilknyttet det offentlige habiliteringsapparat. Stort sett er det rimelig å regne med at Rett syndrom forekommer med en prevalens på 1 pr. 10.000-15.000. Tabell gir en oversikt over prevalens tall fra en rekke undersøkelser.

Hvilke symptomer har jenter med Rett syndrom?

En jente med den klassiske formen for Rett syndrom er så karakteristisk at det er lett i gjenkjennbart både for foreldre og fagfolk. Jenta er som regel helt fin og frisk når hun fødes. Både vekt, lengde og hodeomkrets er normale og avviker ikke fra det som sees hos andre barn. Den psykomotoriske utviklingen er tilsynelatende normal i de første 6 – 18 første levemåneder av jentas liv. Dette betyr at noen av jentene har lært å gå før symptomene melder seg og noen har også lært å si noen ord.

Fra 1980 årene har det vært vanlig å inndele utviklingen av Rett syndrom i fire stadier. Selv om det er store variasjoner fra jente til jente kan det for oversiktens skyld være praktisk å ha en slik inndeling:

Stadium 1 – debut: 6-18 mnd

I denne fasen stagnerer jentas utvikling. Hos noen barn begynner denne stagnasjonen ganske vagt og snikende, og den er derfor mange ganger ikke lett å oppdage. Jenta gjør ikke de femskrittene som forventes verken når det gjelder å lære seg å gå eller å sitte uten støtte. Flesteparten av jenter med Rett syndrom lærer aldri å krabbe. Språkutviklingen stagnerer. Jenta utvikler ikke nye ord, og de ordene som hun allerede har lært seg forsvinner.

Dette første stadiet varer som regel bare noen få mnd, kanskje enda kortere tid. Symptomene er så ukarakteristiske at diagnosen hos de aller fleste ikke stilles på dette tidspunktet.

Stadium 2 – debut: 2. leveår

I denne fasen blir symptomene og funnene hos jenta mer karakteristiske. Kontakten med barnet blir dårligere og i mange tilfeller opplever foreldrene en dårligere blikk kontakt. Dette sammen med tap av språklige ferdigheter gjør at enkelte jenter får diagnosen autisme. Noen av jentene har også umotiverte skrike eller latterutbrudd. Jenta slutter også å bruke hendene på en formålstjenlig måte. Hun slutter å gripe etter leker, gjenstander etc. Det er dette som kalles dyspraksi eller apraksi. Det utvikles stereotype håndbevegelser som i de typiske tilfellene arter seg ved at barnet knuger hendene mot hverandre. I noen tilfeller føres hendene opp til munnen eller håndstereotypiene kan arte seg ved at jenta gnir hånden mot hodet.

Noen jenter utvikler allerede i denne fasen en rekke andre kliniske kjennetegn – så som tanngnisning og respirasjonsuregelmessigheter. De fleste har episoder med såkalt hyperventilasjon, det vil si at jenta puster tungt ut og inn. Dette opptrer ofte sammen med perioder hvor jenta helt slutter å puste, såkalte apnoer. Disse apnoe-periodene kan hos noen jenter vare lenge og ikke sjelden bli det hele såpass uttalt at jenta får blåfargete lepper og negler (cyanose) som tegn på for lite surstoff i blodet. For mange foreldre kan disse episodene være skremmende, men heldigvis er de nesten aldri farlige.

I hele denne utviklingsfasen opptrer det en ytterligere stagnasjon i den psykomotoriske utviklingen, og det er nå ingen tvil om at hun er klart forsinket både kognitivt (læringsmessig) og motorisk.

Stadium 3 (Pseudostasjonært stadium). debut: 3. eller 4. leveår

I denne fasen foregår det ingen sikker tilbakegang. Å noen områder oppleves det tvert imot en fremgang. Foreldrene får bedre kontakt med jenta, og det som før ble opplevd som autistiske trekk forsvinner. Øyekontakten kommer tilbake, og hos mange jenter oppleves det som om øyekontakten blir mer intens. Enkelte lærer i denne fasen å gå uten støtte, men gangen er bredsporet og ustø (ataktisk, gang-apraksi). Hos de aller fleste fortsetter håndstereotypiene og hos noen, men ikke hos alle, vedvarer respirasjons uregelmessighetene og tanngnisningen. Mange (ca 80%) utvikler epilepsi, som i de fleste tilfellene starter i stadium 3. Hos noen kan epilepsi være alvorlig og vanskelig å behandle. Enkelte jenter kan, på tross av god appetitt gå ned i vekt. Årsaken til dette kan blant annet være motoriske vansker i tygge og svelgmuskulaturen. Refluks kan være en annen årsak. Dette er tilbakeløp av det sure maveinnholdet til spiserøret og skyldes dårlig lukning av overgangen mellom mave og spiserør. Sannsynligvis er det slik at de fleste jenter med Rett syndrom har mer eller mindre refluksplager.

Stadium 4 (Motorisk tilbakegang) debut: sen barnealder/ungdomsalder

Det er store variasjoner når denne fasen starter. Oftest skjer det på det tidspunkt hvor jenta slutter å gå. Tiltagende spastisitet og det som kalles dystoni medfører feil i fotstillingen. Både hender og føtter viser dårlig vekstpotensial og oftest opptrer det såkalte vegetative eller autonome forstyrrelser som blant annet medfører at bena blir kalde, små og misfargete. Skoliose eller ryggskjevhet opptrer også i denne fasen – selv om skoliose også kan sees på tidligere alderstrinn. En del av jentene utvikler også tidlig debuterende beinskjørhet.

Epilepsien vil hos de fleste bli mindre uttalt i stadium 4. Det er imidlertid noen som fortsatt har store epilepisproblemer, også i voksen alder. For tiden jobber vi med et prosjekt hvor vi særlig undersøker epilepsi hos jenter med Rett syndrom, og da vil vi særlig prøve å belyse epilepsi problemene hos voksne kvinner med Rett syndrom.

Variasjoner i det kliniske bildet

Ca 70% av jenter med Rett syndrom har et typisk eller klassisk bilde. Selv om stadieinndelingen som er gjennomgått ovenfor er teoretisk så har det vist seg at denne er et godt hjelpemiddel når det gjelder den kliniske forskningen ved Rett syndrom. En slik inndeling kan også gi en god oversikt hvordan symptomutviklingen arter seg. De siste 10 år har imidlertid vist at det er jenter som har tilstander som mer eller mindre ligner på den klassiske formen for Rett syndrom, men hvor symptombildet ikke er komplett. Det er disse tilstandene som er kjent under begrepet som Rett syndrom varianter. Den mest vanlige av disse er det man kaller for ”Forme Fruste”. Jenter som har denne formen har et mildere forløp. Hos noen jenter begynner ikke utviklingsavviket før de er flere år. Andre slike variant former er ”preserved speech variant”. Disse jentene bevarer, som navnet sier, noen av de språklige ferdighetene og har ofte et mildt forløp. Den ”kongenitale formen” betegner den varianten som har symptomer allerede fra fødselen av. Oftest har disse jentene et mer alvorlig forløp enn den klassiske formen. Det samme gjelder ”early seizure onset” formen, hvor epilepsi utgjør et tidlig og meget alvorlig problem. Om det er hensiktsmessig å beskrive disse variantene på denne måten får tiden vise. Det som er vesentlig er i alle fall at de fleste jentene kommer inn under begrepet klassisk Rett syndrom (ca. 70-75%), mens de resterende fordeler seg på henholdsvis mild og alvorlig Rett syndrom (fig. 1). I 1994 ble det for øvrig laget diagnostiske kriterier for variantformene.

Hva er det i hjernen som utvikles feil?

De aller fleste jenter med Rett syndrom har små hoder (mikrocefali). Dette betyr at hjernen hos jentene ikke vokser så raskt sammenlignet med jevnaldrende. Hjernen som sådan ser normal ut, det vil si undersøker man hjernen md de metodene som kalles CT eller MR, finner man helt normale forhold med alle strukturene tilstede.

De enkelte hjernecellene har mange utløpere (dendritter og aksoner) og ved hjelp av disse utløperne danner hjernen et nettverk hvor de enkelte hjernecellene bindes sammen. Hos jenter med Rett syndrom ble det i 1990 årene påvist at mange av hjernecellene har et mindre utviklet antall utløpere. Dermed blir antall kontaktpunkter mellom hjernecellene redusert. Disse kontaktpunktene kalles synapser og er helt avgjørende for at hjernen kan fungere tilfredstillende. Gjennom synapsene ledes signaler fra hjernecelle til hjernecelle. Ved Rett syndrom er det altså færre og kortere forgreninger og dermed færre synapser enn normalt i store deler av hjernebarken. Dette betyr at styringen av de forskjellige funksjoner, som hjernen kontrollerer, fungerer dårligere hos jenter med Rett syndrom.

Utviklingen av dette nettverket nervecellene i mellom skjer i de siste uker av svangerskapet samt i det første leveår slik at i dag anser man Rett syndrom for å være en utviklingsforstyrrelse som rammer hjernens utvikling helt i begynnelsen av barnets liv. Man vet i dag at det er genetiske faktorer som regulerer denne utviklingen, men hva den nøyaktige mekanisme er kjenner man fortsatt ikke til.

Rett syndrom er en genetisk tilstand

Rett syndrom er en genetisk tilstand, det vil si det foreligger en sannsynlig defekt i et eller flere gener eller arveanlegg. Selv om vi kjenner genfeilen er det sjelden (<1%) at andre i slekten har symptomer eller tegn som kan settes i sammenheng med feil i Rett genet. Defekten i genet eller genene arves derfor ikke videre fra slektsledd til slektsledd og det er bare en jente i en søskenflokk som får Rett syndrom. Det forekommer imidlertid familiære tilfeller, men dette er ytterst sjelden.

I september 1999 fant man et gen som, når det ikke fungerte ordentlig, resulterte i Rett syndrom. Genet kalles MECP2 og var lokalisert på X kromosomet. Genet ligger helt på enden av X kromosomet i det området som kalles Xq28. Dette området inneholder flere hundre gener, og det var nøyaktige undersøkelser som ledet til oppdagelsen av MECP2. Forskningen indikerer nå at MECP2 har en overordnet funksjon som regulator av andre gener. MECP2 kan skru av eller nedregulere aktiviteten av andre gener, såkalte målgener. Fremdeles kjenner man ikke noe til hvor disse målgenene befinner seg, men sannsynligvis er det slik at dersom MECP2 ikke fungerer på grunn av en feil (mutasjon), vil målgenene være aktive når de egentlig skulle være avskrudd. Dermed forstyrres balansen det vanligvis er mellom MECP2 og målgenene. Teorien er nå at MECP2 enten direkte, eller via målgenene har noe med reguleringen av hjernecellenes nettverk å gjøre. Dersom det oppstår en forstyrret balanse mellom MECP2 og målgenene vil det derved også opptre en forstyrrelse i utviklingen av hjernens nettverk. Her gjenstår det imidlertid mye forskning før man kan avgjøre detaljert hva som foregår.

En rekke mutasjoner er beskrevet ved Rett syndrom og grovt sett har alle jentene hver sin mutasjon. De fleste mutasjonene er oppstått hos fedrene, altså i forstadier til sædcellene. Ved nøyaktig, kostbar og tidkrevende undersøkelse av Rettgenet finnes nå mutasjoner hos langt de fleste, men ennå ikke alle jenter med klassisk Rett syndrom. Det er lignende positive funn hos de med Rett varianter, og ytterligere forvirrende få typiske funn som skiller mutasjonene ved variantene vi finner fra jenter med klassisk Rett syndrom.

Med andre ord: det er mulig å bekrefte diagnosen Rett syndrom ved å gjøre en DNA undersøkelse (gjøres i en blodprøve), men et negativt funn utelukker ikke diagnosen Rett syndrom. Det gjøre imidlertid at diagnosen er mindre sannsynlig og bør føre til at man ser seg om etter annen mulig diagnose. Det er heller ikke mulig å si noe om forløpet av tilstanden / sykdommen ut fra mutasjonen. Det er med andre ord ingen/liten sammenheng mellom genotype eller fenotype. Det betyr som forklart foran at en rekke andre gener modifiserer den primære virkningen av mutasjonen eller genforandringen.

X-kromosominaktivering

X-kromosominaktivering har vært nøye studert i denne sammenheng uten at det forklarer variasjonen i sykdomsbildet ved Rett syndrom. Siden gutter bare har ett X kromosom, mens jenter har 2 X kromosomer, rammer genfeilen ved Rett syndrom gutter i så stor tyngde at de dør tidlig i fosterlivet - antar man - mens jenter redder det andre X kromosomet slik at man overlever. Dette er et generelt fenomen og gjelder ikke bare Rett syndrom, men mange sykdommer som nedarves X-bundet. På et tidlig stadium i fosterlivet vil vilkårlig vis enten det ene eller det andre X kromosomet inaktiveres. Alle avkom av slike celler beholder inaktiveringsmønsteret. Når vi undersøker dette i blodet finner vi som regel variasjon mellom 20 og 80%. Imidlertid er det av og til skjev X inaktivering og slik X inaktivering er påvist hos musefoster som er genmanipulert slik at de får Rett syndrom. Man ser imidlertid dette bare i hjernen og ikke i blodet og hos mennesket antar man at variasjon i sykdomsbildet med samme mutasjon i hjernen kan forklare variasjonen i klinisk tilstand. Slik skjev X kromosom inaktivering er imidlertid ikke regelen i blod, og forekommer bare unntaksvis der dette er undersøkt.

Det kan heller ikke forklare variasjonen mellom de milde og alvorlige formene etter det vi nå vet.

Fenomenet er imidlertid av interesse fordi man hos enkelte av de tilfelle hvor det er flere tilfelle i familien finner slik X inaktivering.

Det er imidlertid som regel ikke grunn til å undersøke verken X inaktivering eller foreldrene til jenter med Rett syndrom idet man finner komplett normale forhold.

Ytterligere komplisert er at MECP2 mutasjoner er påvist hos pasienter som har andre former for nevrologisk sykdom / psykisk utviklingshemning enn Rett syndrom. Slike mutasjoner er bl.a. påvist hos gutter med forskjellige grader av sykdom fra medfødt dødlige tilstander til såkalt lett uspesifikk mental retardasjon. Hos enkelte jenter kan man finne sykdomsbilder som minner om Angelman syndrom, men også lett grad av psykisk utviklingshemning.

Så vel Prader-Willi's syndrom som Angelman syndrom skyldes genforandringer på kromosom 15 og man har vært på jakt etter gener som ligger der som mål for MECP2 genets regulerende virksomhet.